GLP-1研发进展不断，多家药企争相披露旗下GLP-1类药物的临床数据。

6月27日晚，礼来（LLY.US）宣布，其在第83届美国糖尿病协会科学会议（下称“ADA大会”）上公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide二期临床数据，结果堪称惊艳。分析显示，有83%使用Retatrutide（每周12mg）的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降；而48周后，患者平均体重减轻24.2%。

(资料图)

就在礼来Retatrutide高歌猛进之际，辉瑞（PFE.US）却因安全隐患，在6月26日宣布终止旗下GLP-1R小分子激动剂项目Lotiglipron（PF-07081532）的后续研发。

辉瑞对此解释称，“终止Lotiglipron临床开发的决定是基于1期药物相互作用研究（C3991040 – NCT05671653和C3991047 – NCT05788328）的药代动力学数据，以及正在进行中的I期和II期研究中患者转氨酶升高的结果。”

铩羽而归者不止辉瑞一家。就在约一周前，阿斯利康（AZN.US）也宣布终止口服GLP-1药物AZD0186的开发，原因系1期研究的新数据不符合“更好的有效性和耐受性”的预期。

在创新药资本寒冬中，GLP-1一枝独秀，以破竹之势席卷全球，成为近年来医药领域鲜有的共识热点。凶猛背后，其安全性风险开始引发监管和行业警惕。而在市场已经形成以诺和诺德（NVO.US）的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽为首的“双寡头”格局下，如何突破现有的有效性和安全性标准是对追赶者们的考验。

安全性预警，GLP-1出问题了？

在人类与肥胖的抗争史中，GLP-1药物的出现，让患者“拥有一支/一颗可以减肥，但副作用较少的减肥药”的愿景成为可能。

GLP-1，即胰高血糖素样肽-1，是一种由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的肽类激素，可以促进胰岛素的合成和分泌，并抑制食欲，延缓胃内容物排空等。大部分GLP-1类药物一开始瞄准的是成人2型糖尿病，但真正让GLP-1类药物在全球范围内“出圈”的，是其在减肥方面的优异疗效。

以红遍全球的司美格鲁肽为例。2023年一季度，诺和诺德的营收为533.67亿丹麦克朗（约78.3亿美元），其中，糖尿病和肥胖业务收入为488亿丹麦克朗（约71.6亿美元），司美格鲁肽三个剂型合计为285.59亿丹麦克朗（约41.9亿美元），占公司一季度总营收的53%。

司美格鲁肽的销量大放异彩，彻底激发了国内外药企开发GLP-1类药物的热情。伴随而来的是，GLP-1类药物的安全性也开始引发关注。

就在辉瑞终止Lotiglipron临床开发的4天前，路透社的一篇报道披露了欧洲药品管理局（EMA）对GLP-1类药物的安全性“警告”。EMA认为，GLP-1类药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险，要求诺和诺德、礼来制药、阿斯利康和赛诺菲（SNY.US）等药企在7月26日之前提供补充信息。

对此，诺和诺德表示，这是监测已批准药物潜在不良事件的一种方法。“我们了解了EMA的信号和要求，并将对所有相关数据进行全面评估。”诺和诺德媒体关系总监拉尔斯·奥托·安德森-兰格 （Lars Otto Andersen-Lange）对媒体称。

礼来一位发言人则对上述消息回应称，“公司正在与监管部门合作开展两项研究，以调查GLP-1类药物与甲状腺癌风险的关联性。”

诺泰生物（688076.SH）董事长童梓权对时代财经解释道，关于近期热议的GLP-1类药物相关的甲状腺癌风险问题，美国FDA批准的利拉鲁肽说明书、司美格鲁肽说明书中都有提到，也做了黑框警示；EMA批准的说明书中，“Special warnings and precautions for use”章节也明确提到了引起甲状腺疾病的可能性和限制使用。

实际上，早期的动物实验研究已经发现了这一安全性隐患。

“早在GLP-1类产品未上市以前，就已经在老鼠身上发现与其甲状腺肿瘤的关联性情况。”康宁杰瑞（09966.HK）创始人、董事长徐霆博士告诉时代财经。

CIC灼识咨询合伙人王文华对时代财经解释称，“利拉鲁肽在2010年获得美国FDA批准上市时，产品说明书上便黑框标注了其在小鼠模型中的潜在甲状腺癌风险，但GLP-1类药物在小鼠模型中的潜在致癌性的人类相关性并未通过临床研究得到确定。根据一项包含了45项GLP-1药物人体临床试验结果的荟萃分析，GLP-1类药物的使用并不会增加或降低甲状腺癌及甲状腺疾病的发病。”

从药物获批上市的准则来看，安全性是药物是否惠及患者的一个重要方面，但如果获益大于风险，且在其他各项条件均满足的情况下，药物仍然能够获批。

“在这类药物批准前，原研已有试验进行了论证，各国官方也都进行了系统评估，基于获益大于风险的评估结果批准这类药物上市。”童梓权分析指出，因此除说明书中提到的患有甲状腺髓样癌或家族史的患者，其他人可以不考虑甲状腺癌风险。

随着GLP-1类药物适应症不断地从糖尿病、减肥向非酒精性脂肪肝、心血管、阿尔茨海默症等新的适应症和方向扩容，覆盖人群也变得越来越多。

“在人群如此庞大的情况下，监管、行业对它的安全性进一步审视是必然结果。”徐霆称。

赛道挤满玩家，机会在哪？

与安全性预警和研发终止的风险相比，业内人士更为看中GLP-1赛道无可限量的前景与广阔的市场空间。

根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球有超过150款GLP-1新药在研，适应症覆盖2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、阿尔茨海默症等多种疾病。

“GLP-1赛道的适应症仍在不断地扩充。假如阿尔茨海默症、非酒精性脂肪肝等被GLP-1类药物解决了，那就不是一个市场了，而是更为广阔的空间。”徐霆对时代财经称。

当下，GLP-1赛道玩家众多，药企们不得不快马加鞭，争取更多的突围机会。近日来，就有多家药企相继更新了旗下GLP-1项目的进展。

6月25日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，康宁杰瑞旗下GLP-1受体激动剂融合蛋白KN056注射液获批临床，适用于饮食及运动控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。

而在上述ADA大会上，恒瑞医药（600276.SH）亦公布了两款在研GLP-1类药物——新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP双受体激动剂（HRS9531）的最新研究成果。临床前研究发现，在无严格限食的情况下，HRS-7535可明显改善葡萄糖耐量，促进胰岛素分泌，减少摄食量；GLP-1/GIP双受体激动剂也能够显著控制血糖并减轻体重。

GLP-1赛道俨然一副繁荣景象，但实际上，GLP-1类药物在我国仍处于发展早期。

“司美格鲁肽占据主要市场份额，目前已有众多国内厂商布局司美格鲁肽生物类似药产品，其中进度较快的厂商则包括九源基因、新北江制药、珠海联邦等，均已进入III期临床阶段。”王文华告诉时代财经。

而当下火热的景象也引发了市场担忧，有声音认为，GLP-1会重蹈PD-1“内卷”之覆辙。

王文华对时代财经分析指出，GLP-1类药物与此前经历行业内卷的PD-1类药物有着较大差异，企业在产品推广策略、商业化渠道建设方面均需要面对与抗肿瘤药物完全不同的挑战。除产品有效性、安全性外，产能水平、供应链稳定性、商业化渠道多样性都将是企业在GLP-1类药物下半场激烈竞争中脱颖而出的关键。

“随着生活水平的日益提高，肥胖、糖尿病等代谢异常相关疾病也会日趋普遍。GLP-1药物是目前代谢疾病领域的优势品种，疗效显著，销售旺盛，市场很大。也可预见未来的竞争会十分激烈。”童梓权对时代财经表示，“在竞争中，速度是关键因素，同时在研发、注册申报、生产技术和产能等方面进行系统性布局形成一定的竞争优势。”

尽管GLP-1类药物的市场前景足够广阔，研发壁垒不高，但目前行业已经发展到一定规模，先机和大部分市场已被诺和诺德和礼来抢占。当众多产品一起卷进同一股洪流中，如果挑战者没有差异化优势，也很难在赛道中脱颖而出。

“要么在入局上，先下手为优；要么在给药方式、安全性、药效，或者便利性上做出改善，比如每周打一次、每月打一次等。”徐霆对时代财经称，或者是在耐受性上找到突破口，“一直以来，GLP-1类药物的耐受性备受诟病，其恶心、呕吐等副作用长期持续，病人未必喜欢用。因此在这一方面还有很大的上升空间”。

本文源自：时代财经

作者：：张羽岐